Girandola onlus

Le malformazioni vascolari complesse e sindromiche. Parte II

Le malformazioni vascolari complesse e sindromiche.

Parte II


Il caso clinico di Anna Karina affetta dalla Sindrome del Nevo Blu

Gianni Vercellio*, Clara Magri*, Laura Moneghini**

*U.O Chirurgia Vascolare-Ospedale V.Buzzi- Associazione Girandola Onlus-Milano

**U.O. Anatomia Patologica-Ospedale San Paolo-Milano

Premessa

Nell’articolo recentemente pubblicato su questa rivista abbiamo preso in esame, partendo dalla descrizione di un caso clinico esemplare, una serie di patologie congenite vascolari complesse, alcune estremamente rare, accomunate da ipertrofia/gigantismo di un segmento corporeo o di un intero emisoma e dall’estrema variabilità della componente vascolare.

Il caso clinico di una paziente affetta da una patologia vascolare congenita complessa (disseminata alla cute e alle mucose) sarà occasione per una ulteriore disamina di altri quadri sindromici, sempre rari, ma non associati ad aspetti di ipertrofia/gigantismo.

Caso clinico

Ana Karina, 35 anni, nata in Ecuador, adottata a 7 mesi da famiglia italiana (nessuna notizia dei genitori naturali), si presenta a consulto per lesioni “angiomatose” cutanee disseminate, anemia cronica ed iposideremia.

In anamnesi posizionamento di tracheostomia all’età di 2 anni a seguito di non meglio precisati episodi di laringite e dispnea (Torino). Chiusura della tracheotomia all’età di 6 anni.

La paziente riferisce successivi episodi di anemizzazione con diagnosi di anemia sideropenica trattati con terapia marziale ed emotrasfusioni. All’età di 8 anni la paziente viene sottoposta ad esofago-gastro-duodeno-scopia e colonscopia con rilievo di presenza di “angiomi polipoidi” disseminati. Viene posta diagnosi di Blue Rubber Bleb Nevus.

A Torino e a Lione vengono eseguiti trattamenti di foto-termo-coagulazione laser NdYag e scleroterapia delle lesioni raggiungibili endoscopicamente.

All’età di 28 anni viene eseguita diagnostica con videocapsula. A 30 anni intervento laparotomico per occlusione intestinale da invaginazione ileo-colica.

Permane stato di anemia cronica che richiede terapia marziale continuata e saltuarie trasfusioni.

Nel dicembre 2013 per peggioramento del quadro ematico la paziente si sottopone a nuovo breve ricovero (Milano); in quell’occasione contestualmente all’esame endoscopico vengono trattate 5 lesioni sanguinanti del fondo gastrico e del duodeno mediante Laser ad Argon. (Fig. 1)


Viene eseguita indagine del tenue con videocapsula e programmata asportazione chirurgica di una grossolana lesione faringea ed il trattamento per via endoscopica (con tecnica del doppio pallone) o mini-laparotomica delle lesioni del tenue. (Fig.2,3)


 

Discussione

La Sindrome Blue Rubber Bleb Nevus (BRBN) è una malformazione vascolare disseminata che presenta lesioni cutanee in associazione a lesioni viscerali o del SNC, caratteristica comune con altre sindromi (Osler-Weber-Rendu, Cobb, Sturge-Weber, Bonnet-Dechaume-Blanc).

Il primo caso riportato risale al 1860, ma la descrizione completa delle lesioni cutanee (paragonate come aspetto a “capezzoli di gomma” ovvero rubber nipples) è datata 1958 ed attribuita a Bean (1) , da qui l’eponimo e sinonimo di Sindrome di Bean.

Tale patologia è molto rara, non più di 200 i casi documentati riportati in letteratura. La sindrome è sporadica, ma sono state descritte famiglie in cui si è evidenziata una trasmissione ereditaria autosomica dominante. E’ stato individuato nel cromosoma 9p il gene mutato, recettore della tirosina kinasi, TIE2(2).

Le lesioni cutanee si presentano assai variabili per numero e dimensioni, sono bluastre, più o meno rilevate, di consistenza teso-elastica (gommosa). Possono essere presenti già alla nascita o manifestarsi e moltiplicarsi nell’adolescenza o successivamente. Per quanto riscontrabili in vari altri distretti (surrenali, rene, polmoni, vescica, milza, sistema nervoso centrale, muscoli,ecc) le lesioni, che istologicamente sono di tipo venoso, si localizzano prevalentemente nel tratto gastro-intestinale ed in particolare nell’intestino tenue. In questa sede gli episodi di sanguinamento, che si manifestano con anemia e iposideremia, sono responsabili dell’impatto clinico della malattia.

Le lesioni intestinali più grossolane possono causare emorragie massiveod occlusione intestinale per intussuscezione o per volvolo(3).

In presenza di lesioni cutanee disseminate sospette, in associazione ad anemia, si impone approfondimento diagnostico con endoscopia (gastro-duodenoscopia, colonscopia) ed eventuale trattamento intraprocedurale (laser Nd:Yag, a diodi, Argon laser, scleroterapia con polidecanolo, tetradecilsolfato, etanolo)(4). Il trattamento endoscopico anche in segmenti tradizionalmente non raggiungibili può essere in alcuni casi effettuato mediante tecnica del “doppio pallone”. In alternativa, previa diagnosi con video capsula e riconoscimento di lesioni intestinali sanguinanti, può essere proposto il trattamento mediante laparatomia di minima o accesso chirurgico.

In caso di insuccesso delle tecniche endoscopiche o chirurgiche sono stati proposti trattamenti a lungo termine con farmaci antiangiogenetici quali le somatostatine (Octeotride) e più di recente mediante somministrazione di Rapamicina (Sirolimius)(5).

In sintesi i caratteri distintivi della sindrome sono: estrema rarità, lesioni circoscritte di tipo venoso disseminate a cute, mucose e visceri, tratto gastro-enterico (tenue in primis), anemia, sideropenia. E’ compresa nell’elenco Malattie Rare (codice esenzione RN0150).

Di seguito la lista delle altre malformazioni vascolari complesse e sindromiche non associate ad ipertrofia/gigantismo:

  1. Sindrome di Osler-Weber-Rendu (OWR) o Teleangectasia Emorragica Ereditaria (HHT)
  2. Sindrome di Cobb
  3. Sindrome di Bonnet-Dechaume-Blanc o Sindrome di Wiburn-Mason
  4. Sindrome di Sturge-Weber
  5. Sindrome di Maffucci

1. Nella Sindrome di Osler-Weber-Rendu (OWR) si associano anomalie vascolari cutaneo-mucose con anomalie vascolari viscerali. Le prime a carattere teleangectasico possono interessare variabilmente la cute, ma prevalentemente la mucosa orale e nasale. Le seconde sono lesioni artero-venose infiltranti soprattutto a carico del parenchima polmonare e meno frequentemente del fegato ed altri organi interni. (Fig. 4)


La sindrome, che prende il nome da 3 differenti studiosi che ne descrissero le caratteristiche fra la fine dell’ottocento e l’inizio di quello successivo, è anche nota come Teleangectasia Emorragica Ereditaria (HHT). Ha una prevalenza nella popolazione di 1-8 casi su 5-8.000 individui e si trasmette come carattere autosomico dominante(6). La malformazione è legata alla mutazione di due geni coinvolti nello sviluppo del sistema circolatorio e nella riparazione dei tessuti: l’endoglin (ENG) localizzato nel cromosoma 9 e l’activin receptor-like kinase-1 (ALK-1) che risiede nel cromosoma 12 (7). Criteri per la diagnosi della sindrome sono: 1) epistassi spontanee e ricorrenti 2) teleangectasie diffuse muco-cutanee 3) MAV viscerali 4) familiarità nei parenti di 1° grado (8). Nel sospetto di HHT è di fondamentale importanza l’identificazione degli shunts artero-venosi polmonari responsabili di emottisi, emotorace, embolie paradosse (stroke e ascessi cerebrali). L’ecografia transtoracica con contrasto e l’angio-TC polmonare consentono una diagnosi precisa e la pianificazione di eventuali trattamenti endovascolari di embolizzazione (sono riportati in letteratura casi in cui si è reso necessario il trapianto di polmone). Per quanto concerne il problema dell’epistassi si ricorre, a seconda delle circostanze, a tamponamenti, embolizzazioni, scleroterapia, fotocoagulazione laser ed infine interventi di septodermoplastica. Presidi medici efficaci, ma palliativi sono gli antifibrinolitici (acido tranexamico), più recentemente sono state sperimentate terapie antiangiogenetiche quali talidomide e bevacizumab (Avastin) , quest’ultimo somministrato per infiltrazioni sottomucose e/o per via topica (9).

In sintesi i caratteri distintivi della sindrome sono: ereditarietà autosomica dominante, teleangectasie cutaneo-mucose disseminate, shunts a-v viscerali (polmonari in primis), epistassi/emoftoe. E’ compresa nell’elenco Malattie Rare (codice esenzione RG0100).

2. La Sindrome di Cobb, descritta per la prima volta nel 1895, è una anomalia vascolare di estrema rarità (con meno di 50 casi riportati in letteratura, ma è probabile che i casi asintomatici non vengano riconosciuti e pertanto diagnosticati). Trattasi di una associazione metamerica di una malformazione vascolare capillare (o angicheratoma) localizzata al dorso con una malformazione artero-venosa spinale o paraspinale. I sintomi, di tipo neurologico, insorgono nella seconda infanzia o alla pubertà e sono assai variabili quanto a caratteri e gravità (dalla monoparesi alla quadriplegia spastica, dolori, cefalee, meningismo). Vari tipi di trattamenti, raramente risolutivi, sono riportati in letteratura, terapia medica (cortisonici), radiologia interventistica (embolizzazione), chirurgici (asportazione della malformazione a-v, laminectomia) (10,11).

In sintesi i caratteri distintivi: estrema rarità, associazione metamerica di malformazione cutanea capillare con malformazione a-v spinale o paraspinale, sintomatologia neurologica.

3. La Sindrome di Bonnet-Dechaume-Blanc o Sindrome di Wiburn-Mason o Sindrome Congenita Retino-Cefalo-Facciale (CRC) è caratterizzata come la precedente dalla combinazione di malformazioni vascolari superficiali e profonde, in questo caso cutaneo-retinico-encefaliche di tipo esclusivamente artero-venoso. La triade fu descritta in 2 pazienti per la prima volta nel 1937 da tre autori francesi e successivamente nel 1943 da Wiburn-Mason (12,13).

La sindrome è di estrema rarità: dei 121 casi riportati in una recente revisione della letteratura solo 27 pazienti rispondevano completamente ai criteri diagnostici distintivi di malformazione a-v cutanea al volto unilaterale, interessamento retinico e cerebrale ipsilaterale (14). (Fig.5)



L’interessamento oculare si può manifestare con strabismo, esoftalmo (a volte pulsante), rigonfiamento palpebrale unilaterale, retinopatia e glaucoma. Variabili sono le lesioni retiniche con presenza di vasi dilatati e tortuosi tipo “caput medusae” localizzati o estesi a tutta la retina. L’interessamento endocranicico, anch’esso unilaterale, può essere causa di convulsioni, emianopsia, emiparesi, emorragie subaracnoidee o intracerebrali. Embolizzazioni combinate con tecniche sterotassiche (ciberknife) sono indicate per il trattamento della componente intracranica, mentre più conservativo è il trattamento delle lesioni retiniche per le quali le procedure di fotocoagulazione laser sono di fatto inefficaci e a rischio di sanguinamento intraoculare. In sintesi i caratteri distintivi: estrema rarità, unilateralità, associazione di malformazione a-v facciale, oculare ed endocranica, sintomi neurologici ed oculari.

4. La Sindrome di Sturge-Weber (SW) è accreditata nell’ambito della popolazione di una prevalenza non inferiore a 1: 20-50.00 (15). Fu descritta per la prima volta nel 1879 da William Sturge; molti anni più tardi nel 1922 Parkes Weber ne descrisse le caratteristiche calcificazioni intracraniche (16,17). Al pari della precedente e della sindrome di Cobb rientra fra le sindromi neurocutanee. E’ caratterizzata dalla triade: malformazione cutanea capillare (a tipo port wine stain) nel territorio di distribuzione della I branca del trigemino (V1) frontale e palpebrale, malformazione capillare retinica con glaucoma, malformazione capillaro-venosa leptomeningea ipsilaterale. Frequente è la estensione della malformazione capillare anche alla II e III branca trigeminale (V2,V3). (Fig.6)


La presenza della malformazione capillare cutanea con queste caratterisiche di distribuzione non implica obbligatoriamente la sindrome di SW. La sua estensione bilaterale al volto è invece molto significativa per l’associazione di lesioni intracracraniche e ritardo mentale. L’estensione alla III branca del trigemino è frequentemente associata ad ipertrofia del labbro. La sindrome è sporadica, legata a mutazione somatica individuata recentemente del gene GNAQ nel cromosoma 9q21 (18). Nel primo anno di vita la diagnosi può essere difficile in assenza di sintomi neurologici (epilessia) e di positività alla RMN. Recentemente si è evidenziato che disturbi del metabolismo cerebrale del glucosio dimostrabili mediante la metodica di F-deossiglucosio (FDG) PET e disturbi della perfusione cerebrale evidenziabili mediante SPECT precederebbero la sintomatologia neurologica (emicrania, crisi epilettiche, psudo-stroke), le calcificazioni e l’atrofia della sostanza bianca e grigia dell’emisfero interessato. Il problema cosmetico (e le sue ricadute sul piano psicologico) della malformazione capillare al volto può essere agevolmente risolto mediante trattamenti di fotocoagulazione laser eseguiti precocemente in età prescolare. Con la comparsa di crisi epilettiche si impone una oculata terapia anticonvulsivante ed un programma educazionale per i genitori (prevenire stati di disidratazione e stati febbrili che potrebbero scatenare le crisi). Nella prevenzione degli episodi di pseudo-stroke e della progressione delle lesioni cerebrali sembra efficace l’acido acetilsalicilico a basso dosaggio. Nei casi intrattabili con la terapia medica viene proposta la chirurgia con resezioni focali o addirittura con interventi di emisferectomia (questi ultimi sembrerebbero paradossalmente meno invasivi se eseguiti precocemente sfruttando la plasticità funzionale dell’altro emisfero). Quanto al glaucoma, si raccomanda un monitoraggio costante dell’efficacia della terapia medica; la chirurgia è indicata in casi selezionati (19).

In sintesi i caratteri distintivi sono: malformazione capillare (PWS) fronto-oculare, glaucoma, malformazione capillaro-venosa leptomeningea (calcificazioni, ipotrofia emisfero), attacchi epilettici. E’ compresa nell’elenco Malattie Rare (codice esenzione RN0770).

  1. La Sindrome di Maffucci è un difetto congenito in cui si associano malformazioni venose e

encondromi localizzati di solito alle estremità (le mani sono più frequentemente colpite). Viene gemellata ad un’altra forma di displasia cartilaginea: la malattia di Ollier. Quest’ultima, meno rara della precedente (1 caso su 100.000), si distingue per l’assenza della componente vascolare. Maffucci la descrisse nel 1881, precedendo di una ventina di anni la descrizione della malattia di Ollier. (fig.7) La sindrome di Maffucci è un difetto rarissimo non ereditario di cui sono riportati in letteratura non più di 200 casi. Il gemellaggio con la malattia di Ollier sarebbe giustificato da recenti studi genetici secondo i quali in entrambe le patologie vi sarebbe in mosaicismo somatico la mutazione del gene IDH1 e IDH2 (20).

La localizzazione alle falangi e alle ossa metacarpali è quella più frequente, pur essendo riportate localizzazioni alle ossa lunghe o piatte. La deformazione dei segmenti interessati comincia di regola a manifestarsi prima della pubertà e rimane asintomatica per anni. La componente venosa, oltre che clinicamente evidente, è segnalata dalla presenza dimostrabile radiologicamente di fleboliti nel contesto delle deformità scheletriche. Fratture patologiche e comparsa di sintomatologia dolorosa devono far sospettare la trasformazione maligna delle lesioni in condrosarcoma (21). Questa complicanza è comune con la stessa malattia di Ollier, ma nella Sindrome di Maffucci risulterebbe più frequente con percentuali del 30-50%. Piuttosto frequente l’associazione con altri tumori maligni rari (neuroblastomi, gliomi, adenomi pituitari, spindle cell emangioendoteliomi, ecc). Una sorveglianza ed un monitoraggio accurato deve essere volto alla diagnosi precoce di tali trasformazioni maligne. Si interviene chirurgicamente con osteotomie mirate, courrettage e packing con innesti ossei, amputazioni di minima. Scleroterapia e fotocoagulazione laser sono indicate sulla componente vascolare. In sintesi i caratteri distintivi sono: estrema rarità, malformazione venosa associata a encondromi, localizzazione prevalente alle mani, frequente trasformazione maligna (condrosarcomi). E’ compresa nell’elenco Malattie Rare (codice esenzione RN0960).

Conclusioni

Nella panoramica delle malformazioni vascolari combinate e complesse non associate ad ipertrofia/gigantismo abbiamo individuato 6 patologie vascolari congenite alle quali vengono attribuiti caratteri di Sindromi e di cui abbiamo delineato, alla luce di una revisione della letteratura più recente, gli elementi distintivi essenziali.

Alcune sono di eccezionale rarità (Maffucci, Blue Rubber Bleb Nevus, Cobb, Retino-Cefalo-Cutanea), altre molto più frequenti (Sturge-Weber, Osler-Weber-Rendu).

L’aggiornamento su tali patologie, rivisitando la letteratura più recente, che riporta nuovi casi clinici e nuove tecniche diagnostico-terapeutiche, ci sembra di grande utilità in quanto la corretta interpretazione della componente più evidente, quella vascolare cutanea, può consentire, attraverso indagini più mirate, una diagnosi e trattamenti più precoci delle lesioni viscerali e/o neurologiche associate, individuando tempestivamente le possibili trasformazioni maligne.

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