Girandola onlus

Le malformazioni vascolari complesse e sindromiche

Le malformazioni vascolari complesse e sindromiche.

Parte I

Il caso clinico di Giulio, affetto dalla Sindrome CLOVES

 

Gianni Vercellio*, Clara Magri*, Laura Moneghini**

*U.O Chirurgia Vascolare-Ospedale V.Buzzi- Associazione Girandola Onlus-Milano

**U.O. Anatomia Patologica-Ospedale San Paolo-Milano

 

Premessa

Nell’ampio spettro delle malformazioni vascolari, classificate a partire dal 1996 secondo  criteri istologici integrati a criteri emodinamici, una collocazione particolare meritano le malformazioni cosiddette combinate e complesse, alcune delle quali, per le peculiari caratteristiche, vengono tradizionalmente riconosciute come sindromi(1)(Tab 1).

La Sindrome di Klippel-Trenaunay (KTS) è considerata il prototipo. E’ la più nota  in campo flebologico, ma anche quella che più si presta a diagnosi improprie, poichè alcune sue componenti sono presenti in altri difetti congeniti combinati e complessi, alcuni dei quali di recente codificazione, dove l’anomalia vascolare può anche non essere elemento distintivo(2,3).

Al di là della frequente sovrapposizione delle caratteristiche costitutive delle varie sindromi, alcune acquisizioni in campo genetico sembrano indicare la presenza di elementi comuni nel meccanismo eziopatogenetico, tanto che fra le proposte per un aggiornamento classificativo  internazionale vi è quella di tenere conto di tali dati anche nella prospettiva di future terapie geniche.

Di recente acquisizione e codificazione (2007, 2009) nell’ambito delle patologie congenite complesse, si annovera la Sindrome CLOVES (acronimo di Congenital Lipomatous Overgrowth, Vascular malformation, Epidermal nevi, Spinal malformation) forse, nella sua rarità, ritenuta quella di maggior interesse(2,3). Tale sindrome presenta alcuni elementi di sovrapposizione con la KTS. Alcuni testi riportano ancora come storica rappresentazione iconografica della KTS, un disegno pubblicato da Friedberg nel 1867, raffigurazione che, ad un’interpretazione aggiornata, sembra invece doversi riferire ad un caso di CLOVES(4). (Fig1)

 

Cogliamo l’occasione per una breve revisione classificativa e di diagnostica differenziale dei difetti vascolari congeniti combinati e complessi del tronco e degli arti che abbiano in comune l’ipertrofia-gigantismo di un segmento o più segmenti corporei a partire da un caso clinico di CLOVES giunto alla nostra osservazione e sottoposto a 3 interventi correttivi.

Caso Clinico

Giulio, 12 anni, autistico, nasce da parto eutocico da genitori non consanguinei (padre militare con missioni all’estero all’attivo), ha un fratello minore con anamnesi muta per patologie congenite. Alla nascita presenta grave dimorfismo della parete toracica, scoliosi, un lipoma gigante del dorso, gigantismo dell’arto superiore dx in toto.

Sottoposto all’età di 12 mesi adun primo intervento in altra sede per sindattilia l III e IV dito della mano dx , seguito da altre 6 correzioni chirurgiche nel corso del 2° anno di vita: asportazione di tessuto “angiomatoso” all’ascella dx, all’avambraccio dx,  al braccio dx,  asportazione di linfangioma all’ascella sin, di  lipoma alla spalla sin, amputazione del III raggio della mano dx. All’età di 3 anni Giulio, per una malformazione artero-venosa paravertebrale, viene sottoposto a procedura di embolizzazione seguita da intervento chirurgico.

Giunge alla nostra osservazione, all’età di 12 anni; all’esame obiettivo si osservano: lipoma gigante al dorso, esiti di interventi correttivi alla mano dx ed amputazione del IV raggio, paresi all’arto superiore sin. (Fig 2)  Viene da noi eseguito intervento di debulking alla mano e all’avambraccio dx, 6 mesi più tardi al braccio con l’escissione dei segmenti cutanei ridondanti e a distanza di 1 anno viene sottoposto ad asportazione radicale del lipoma gigante al dorso (Fig 3).

 

Discussione

La sindrome CLOVES, descritta indipendentemente e  quasi simultaneamente da Sapp (5) e da Alomari(6), viene considerata malformazione complessa per la disposizione a mosaico dei difetti congeniti, multipli e variabili, localizzati prevalentemente al tronco e agli arti con note di gigantismo.

Il quadro sindromico è caratterizzato dalla presenza e dalla proliferazione di lipomi al dorso (Congenital Lipomatous  Overgrowth), malformazioni vascolari (Vascular anomalies), rappresentate frequentemente da linfangiomi micro/macrocistici alla parete toracica, malformazioni capillari (Epidermal nevi) sulla cute sovrastante, anomalie spinali  (Spinal), fra cui scoliosi e malformazioni artero-venose midollari e/o paraspinali(7). Si associa frequentemente un evidente gigantismo di un arto superiore e/o inferiore con caratteristica  conformazione “a triangolo” del piede e/o della mano con allargamento del I spazio interdigitale, ipertrofia dei tessuti molli ed altre anomalie (sindattilia, megadattilia, polidattilia)(8). Incostante è l’associazione di condromalacia rotulea, lussazione del ginocchio, ipoplasia renale.

Di recente sono state segnalate in alcuni casi di CLOVES ectasie venose a carico delle grosse vene del tronco e della radice dell’arto superiore (azigos, giugulari interne, ascellari ecc.) che renderebbero conto di episodi di embolia polmonare e giustificherebbero la profilassi antitrombotica(9).

Nello spettro delle malformazioni vascolari congenite, complesse e combinate, come la sindrome CLOVES, di cui è affetto il paziente in oggetto, possiamo includere altre sindromi accomunate dall’interessamento di uno o più arti associato ad ipertrofia-gigantismo, con caratteristiche spesso apparentemente sovrapponibili: la sindrome di Klippel-Trenaunay (KTS), la sindrome di Parkes Weber (PKWS),la sindrome Proteus (PS), la Cutis Marmorata Teleangectasica Congenita (CMTC),la Macrocefalia-Malformazione Capillare (M-CM), la emipertrofia-lipomatosi, altrimenti nota come sindrome di Beckwith-Wiedemann (B-WS), la sindrome di Stewart-Bluefarb (SBS) o Pseudokaposi Sarcoma (PKS) ed infine la Malformazione Capillare Diffusa con Ipertrofia, patologia recentemente catalogata come entità nosologica a sé stante e nominata, nella terminologia anglosassone, Diffuse Capillary Malformation with Overgrowth (DCMO).

Si ritiene che una breve revisione dei criteri clinici distintivi di queste patologie sia utile nella pratica clinica, non solo ai fini  della prognosi, della strategia terapeutica e del timing di trattamento, ma anche per  un corretto counceling nei confronti dei famigliari dei pazienti affetti. Studi recenti hanno infatti sottolineato l’inaffidabilità delle casistiche nelle quali i criteri distintivi tra le sindromi non fossero stati correttamente interpretati(10,11).

Qui sotto l’elenco completo:

  1. 1. Klippel-Trenaunay (KTS)
  2. 2. Parkes Weber (PKWS)
  3. 3. CLOVES
  4. 4. Proteus (PS)
  5. Malformazione Capillare Diffusa con Ipertrofia (DCMO)
  6. 6. Cutis Marmorata Teleangectasica Congenita (CMTC)
  7. 7. Macrocefalia Malformazione Capillare (M-CM)
  8. 8. Emipertrofia-lipomatosi o  Beckwith-Wiedemann (BWS)
  9. Stewart-Bluefarb (SBS) o Pseudokaposi Sarcoma (PKS)

1- La Sindrome di Klippel-Trenaunay (KTS) descritta all’inizio del secolo scorso da un neurologo e da un dermatologo parigini, è quella certamente più nota e di più frequente osservazione(2). La sua collocazione fra le malformazioni combinate è dovuta all’associazione di diverse componenti: vascolari, venose, linfatiche e capillari; nella classificazione ISSVA viene etichettata con la sigla VCLM (Venous-Capillary-Lymphatic Malformation). Nella descrizione originale - du naevus variqueux os­teo-hypertrophique – la terminologia indica l’associazione di ipertrofia scheletrica e dei tessuti molli, all’ ipermetria dell’arto interessato (leg discrepancy). Per quanto  considerata sporadica, sono state identificate mutazioni di alcuni geni VG5Q e RASA1 che avrebbero un ruolo nell’eziopatogenesi per alterata angiogenesi(12,13). La distribuzione somatica della patologia è variabile: nell’ 85% dei pazienti è interessato un solo arto inferiore, nel 12 % entrambi, mentre l’interessamento “incrociato” arto inferiore-arto superiore si osserva nel 2% dei casi(14,15). La malformazione capillare può essere sfumata oppure a carta geografica con contorni molto netti, nel secondo caso la componente linfatica (vescicole ed angiocheratomi) è di regola  più marcata. Tra i vari aspetti caratteristici il quadro venoso è il più vario; possono essere presenti varici atipiche, la cosiddetta vena marginale (avalvolata e a decorso laterale), atresia ed altri difetti del circolo venoso profondo. (Fig 4)

Sono frequentemente presenti anomalie a carico del piede (sindattilia, macrodattilia, ecc) soprattutto in associazione ad alterazioni del circolo venoso profondo(16). Infine, per quanto riguarda l’ipertrofia dell’arto si segnala l’interessamento in toto, coinvolgente anche le parti molli (sottocute e muscolatura) e non solo i segmenti scheletrici.  In sintesi gli elementi distintivi della sindrome sono: Anomalie Venose (superficiali e/o profonde), malformazione capillare, malformazione linfatica, ipertrofia scheletrica e delle parti molli dell’arto inferiore o superiore.

 

2- La Sindrome di Parkes Weber (PKWS), spesso confusa o inclusa nella precedente (non raramente viene ancora riportata, con impropria terminologia, la denominazione di sindrome di Klippel-Trenaunay-Parkes-Weber) è caratterizzata da malformazione capillare a carico della cute dell’arto, con presenza di shunts artero-venosi sottocutanei e/o intramuscolari e gigantismo scheletrico e dei tessuti molli. Sono assenti anomalie a carico del sistema venoso (ad esclusione delle ectasie venose secondarie agli shunts). (Fig 5)

Considerata da sempre una patologia congenita a carattere sporadico (come la precedente), da alcuni anni è stata correlata, in una elevata percentuale di casi, ad una mutazione del gene RASA1(17).  Tale mutazione sarebbe alla base, con trasmissione autosomica dominante, di un’altra entità recentemente identificata (e distinguibile dalla precedente) la malformazione capillare-malformazione artero-venosa (CM-AVM),   caratterizzata da malformazioni capillari di varie dimensioni (da 1 a 15 cm), diffuse, associate  a shunts artero-venosi focali. In sintesi gli elementi distintivi:  Malformazione capillare, shunts A-V, ipertrofia scheletrica e delle parti molli.

3- La Sindrome CLOVES Precedentemente descritta. Studi recenti dimostrerebbero una correlazione alla mutazione del gene PIC3CA, in una fase precoce dello sviluppo embrionale, che causerebbe l’incremento di attività della fosfoinositide-3-kinasi. La stessa mutazione è stata individuata in alcune neoplasie. Tale mutazione  riscontrabile esclusivamente nei tessuti patologici, anche nei lipomi, giustificherebbe la tendenza alla recidiva dopo resezione, il che pone in discussione il giusto  timing della correzione chirurgica(18). Nell’ipotesi eziopatogenetica di questa sindrome sembra proporsi il concetto di  geni compatibili con la sopravvivenza solo in mosaicismo(19). In sintesi gli elementi distintivi: Distribuzione a mosaico delle lesioni, lipomi proliferanti, nevi epidermici e malformazione capillare, linfangioma e/o malformazione a-v (spinale o paraspinale), anomalie mani o piedi con ipertrofia scheletrica e delle parti molli.

 

 

4- La Sindrome Proteus (descritta da Cohen e Hayden nel 1979) fino a pochi anni fa si confondeva con la precedente con la quale è accomunata dalla distribuzione a mosaico e la variabilità di presentazione. Estremamente rara (< 1 caso per milione di abitanti), sembra correlata ad una mutazione del gene AKT1c.49G, riscontrabile, come per la precedente, esclusivamente nei tessuti affetti(20). Come per la CLOVES esiste l’ipotesi eziopatogenetica di una mutazione incompatibile con la vita se non in mosaicismo(19). La stessa alterazione genica è stata riscontrata in molti tumori. Le manifestazioni più caratteristiche , che possono riguardare tutti i segmenti corporei, sono al volto che, a differenza della CLOVES, appare allungato con atrofia cutanea, anomalie dentali, iperostosi del cranio, allargamento degli spazi interdigitali e macrodattilia, presenta una caratteristica ipertrofia ed ispessimento cutaneo (collagenoma) di aspetto cerebriforme (assente nella CLOVES); si associa a malformazioni capillari, iperplasia e gigantismo di alcune porzioni scheletriche con iperostosi e lipomi anche viscerali. Al di là degli aspetti sopracitati, sono i caratteri evolutivi (non sempre  riconoscibili nei primissimi anni di età) a differenziare questa sindrome dalle altre. L’ipertrofia e la crescita (overgrowth) delle parti interessate è progressiva (progressing), deformante (distorting) e senza pause (relentless). La crescita ossea può interessare le articolazioni compromettendone la funzionalità. Lo sviluppo asimmetrico del cranio può essere associato a ritardo mentale. Sono inoltre segnalate complicanze tromboemboliche ed insorgenza nella seconda infanzia di tumori maligni rari (testicolari, ovarici, meningei, ecc)(10,21,22). Elementi distintivi: Mosaicismo e progressività deformante delle lesioni, anomalie scheletriche agli arti e alle estremità, iperostosi, dimorfismo del volto, ritardo mentale, malformazioni vascolari di vario tipo, lipomi, nevi epidermici con aspetto cerebriforme (collagenomi), tumori rari, sopravvivenza limitata.

5- La Malformazione Capillare Diffusa con Ipertrofia (DCMO) è la sindrome di più recente  identificazione (Lee 2013)(23). Carattere distintivo è la presenza di una malformazione capillare reticolare e diffusa, non uniforme, rosa pallido o più scura, sfumata ma con demarcazione ad un emisoma. La malformazione è associata ad ipertrofia (overgrowth) di un segmento corporeo o di un emisoma non sempre evidente alla nascita. Questa forma, spesso confusa come sindrome di Klippel-Trenaunay, non presenta anomalie venose e linfatiche, e potrebbe essere considerata eventualmente un sottotipo. L’asimmetria facciale rilevabile in questa sindrome si distingue dal dimorfismo presente nella Sindrome Macroencefalia-Malformazione Capillare (vedi oltre) nel quale sono riconoscibili, già alla nascita, alterazioni quali bozze frontali, ipertelorismo orbitale, idrocefalo, ipotonia e ritardo mentale. Si distingue altresì dalla Cutis Marmorata Teleangectasica Congenita (vedi oltre) in cui la malformazione capillare è altrettanto reticolare, ma molto ben definita su una cute atrofica e spesso ulcerata, che ha tendenza all’ attenuazione già in età pediatrica e si associa piuttosto ad ipotrofia dell’arto ipsilaterale. (Fig 6 B) Complessivamente la sindrome ha carattere benigno. Elementi distintivi: Malformazione capillare reticolare diffusa con demarcazione ad un emisoma associata ad ipertrofia di un arto o dell’intero emisoma.

6- La Cutis Marmorata Teleangectasica Congenita (CMTC) è una sindrome descritta e conosciuta già nella prima metà del secolo scorso (van Lohuizen 1922)(24). E’ caratterizzata dalla presenza di teleangectasie e venule reticolari a distribuzione segmentaria con netta delimitazione lungo la linea mediana. (Fig 6 A)

Nel 33% dei casi si associa ad asimmetria dell’emisoma e dell’arto colpito (arto inferiore nel 74% dei casi) che può essere ipo- o ipertrofico. La cute è atrofica e spesso ulcerata. Le teleangectasie non rispondono allo stimolo termico e hanno la tendenza, come si è detto  ad attenuarsi già nell’infanzia(25). Elementi distintivi: Malformazione capillare reticolare diffusa su cute atrofica  con demarcazione ad un emisoma associata a ad ipertrofia o ipotrofia di un arto o dell’intero emisoma. Tendenza alla attenuazione.

7- La Macrocefalia-Malformazione Capillare (M-CM) è una sindrome caratterizzata da una malformazione capillare che, come la precedente, tende ad attenuarsi (nel I anno di età), da ipertrofia scheletrica e delle parti molli di un arto (con anomalie del piede e della mano), da ipotonia neonatale,idrocefalo, ritardo mentale. Come si è detto, il dimorfismo cranio-facciale è caratterizzato da bozze frontali e ipertelorismo orbitale. In circa il 50% dei casi è presente una malformazione capillare isolata centro-facciale(26). Elementi distintivi: Malformazione capillare diffusa (e centro-facciale), ipertrofia di un arto ed anomalie mano o piede, grave dimorfismo cranio-facciale con macrocefalia (possibile ritardo mentale riscontrabile entro i 2 anni).

8- La Sindrome di Beckwith-Wiedemann (BWS) è caratterizzata da una emipertrofia associata a lipomi, macroglossia, onfalocele, visceromegalia. La sua collocazione fra queste sindromi è giustificata dall’associazione con una malformazione capillare limitata alla fronte, palpebra superiore e alla glabella (27). E’ nota in questa sindrome il rischio di sviluppo di tumori di Wilms. Elementi distintivi: Emipertrofia, lipomi, macroglossia, onfalocele, visceromegalia, malformazine capillare centrofacciale.

9- La Sindrome di Stewart-Bluefarb (SBS) o Pseudokaposi Sarcoma (PKS) , descritta nel 1967 , è una forma di acroangiodermatite caratterizzata da lesioni cutanee a placca di colore bruno o rosso-bluastro, spesso dolenti e ulcerate, per lo più localizzate all’avampiede o alla caviglia; in alcuni casi si associa iperidrosi, ipertricosi ed ipertermia locale. Sono dimostrabili in corrispondenza di tali lesioni cutanee shunts artero-venosi(28). La collocazione della SBS fra queste sindromi è giustificata dall’associazione delle lesioni cutanee con l’ipertrofia ossea e dei tessuti molli dell’arto o del segmento di arto interessato. Le lesioni cutanee  si differenziano per l’aspetto circoscritto e talvolta rilevato a differenza della malformazione capillare estesa e sfumata tipica della Sindrome di Parkes Weber(29). Caratteri distintivi: Malformazione capillare ben delimitata “a placca” localizzata all’arto inferiore nella sede di shunts artero-venosi,  associata ad ipertrofia ossea e delle parti molli.

Conclusioni

Alcune malformazioni vascolari rientrano fra le componenti (non sempre in modo prevalente) di quadri malformativi complessi, riconducibili a sindromi. Per alcune di esse, attualmente, si riconosce un’associazione con mosaicismi genici, che si manifesterebbero fenotipicamente con alterazioni delle porzioni corporee interessate dalla mutazione, risparmiando le altre.

Alcune di queste patologie sono ben conosciute (come la sindrome di Klippel-Trenaunay), altre sono di acquisizione recente (come la sindrome CLOVES e la DCMO).

In questa presentazione abbiamo voluto elencare in sintesi tutte le sindromi malformative accomunate da ipertrofia-gigantismo (overgrowth) di un segmento corporeo o dell’intero emisoma. La diagnosi differenziale fra questi quadri sindromici può risultare difficile per la frequente sovrapposizione delle loro caratteristiche costitutive che può essere origine di confusione ed improprie etichettature nella pubblicazione dei casi clinici.

Riteniamo che di fronte ad una particolare presentazione clinica complessa  la sua esatta definizione nosologica non sia una mera questione accademica, rivestendo essa una importanza cruciale per indicarne le diverse possibilità evolutive, la prognosi, la più opportuna strategia terapeutica e non da ultimo il corretto counceling nei confronti dei pazienti e dei loro famigliari.

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